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                    作者:陳曦 來源:科技日報 發布時間:2022/6/23 10:28:16
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                    免疫“士兵”T細胞休息不足  后果遠非“罷工”那么簡單

                     

                    ◎本報記者 陳 曦

                    隨著年齡的增加,T細胞的多樣性會逐漸減少,人們往往會失去初始T細胞和記憶T細胞,這讓老年人更易受到感染。T細胞無法保持靜息狀態可能是其更易受到感染和癌癥影響的原因之一。

                    T細胞是免疫系統的重要組成部分,是機體用于抵御病原微生物和抗擊腫瘤的“士兵”。在檢測到病原體之前,它們會保持靜息狀態。近日,一項發表于《科學》雜志的新研究指出,如果沒有得到休息和維護,T細胞可能會死亡,從而使宿主更容易感染病原體。

                    從胸腺“學校”畢業成為免疫“士兵”

                    免疫系統包括中樞免疫器官和外周免疫器官,T細胞產生于中樞免疫器官,主要包括骨髓和胸腺。胸腺的英文拼寫為Thymus,這也是這群細胞被命名為T細胞的原因。

                    T細胞由骨髓來源的淋巴樣祖細胞經過血液循環遷移至胸腺,在胸腺中經過一系列復雜的發育、分化和篩選過程,并最終成熟。“可以說,胸腺是培養這些‘士兵’的‘學校’,在胸腺這所‘學校’中‘畢業’的T細胞在進入‘戰場’前,并未接觸過真正的外來抗原刺激,處于靜息狀態,它們被稱為初始T細胞或幼稚T細胞。”南開大學免疫學研究所副所長、生命科學學院教授張松介紹。

                    “畢業”后的T細胞可經淋巴和血液系統循環至外周淋巴器官(如脾臟、淋巴結、扁桃體等)中發揮作用。因此,外周淋巴器官便是這些“士兵”進行實戰的陣地。T細胞借助淋巴和血液循環系統游走于免疫器官和各個組織,像巡視的“士兵”一樣,實時監控外來的入侵者,維護機體的健康。

                    大多數成熟的T細胞會在細胞表面表達CD4或CD8受體蛋白,因此可被分為CD4+T細胞和CD8+T細胞兩個主要的T細胞亞群。初始T細胞在巡視過程中一旦發現并識別外來抗原,便會激活、增殖、分化,行使防御功能。

                    初始T細胞受到抗原刺激而活化,根據活躍狀態,T細胞可分為效應性T細胞和記憶性T細胞,其中記憶性T細胞具有長效免疫記憶特征,保持著和初始T細胞類似的靜息狀態,可以在再次遇到敵人的時候快速而強烈地響應。

                    “根據所發揮功能的不同,效應T細胞又可分為輔助性T細胞、細胞毒性T細胞和調節性T細胞。”張松分別對這三種效應T細胞進行了介紹。輔助性T細胞幾乎參與所有的適應性免疫反應,它們不僅幫助激活B細胞使其分泌抗體、激活巨噬細胞來消滅攝入的微生物,還能夠幫助激活細胞毒性T細胞來殺死被感染的靶細胞;細胞毒性T細胞主要識別機體被病毒感染的細胞或者癌細胞,通過分泌細胞因子誘導病變細胞的凋亡,是機體抗病毒和抗腫瘤免疫的重要防線;調節性T細胞是免疫系統中一類具有顯著免疫抑制和調節作用的T細胞亞群。調節性T細胞能夠主動抑制免疫系統的過度活化,對維持免疫穩態和預防病理性自我反應至關重要。

                    上陣殺敵需要“三步走”

                    “養兵千日,用在一時。”初始T細胞會在外周淋巴組織之間循環和駐留,當遇到它們的特定抗原,也就是病原微生物或者病毒侵入我們的身體時,T細胞“士兵”就會上陣殺敵,這個過程被稱為免疫應答,整個“作戰”過程需要“三步走”。

                    “T細胞并不能直接識別病原微生物或者病毒,T細胞介導的免疫應答反應始于抗原遞呈細胞對初始T細胞的激活。”張松介紹,抗原遞呈細胞在感染部位攝取抗原而被激活,活化后的抗原遞呈細胞會遷移至淋巴組織處,同時對所攝取的抗原進行加工并將其展示在細胞表面,便于初始T細胞的識別。初始T細胞通過識別抗原遞呈細胞特異性表面分子完成對抗原的識別,這被稱為免疫應答的感應階段。

                    在識別抗原的同時,抗原遞呈細胞會通過其表面分子與T細胞表面分子的特異性相互作用進一步刺激T細胞,促進T細胞的激活、增殖和分化,這被稱為免疫應答的反應階段。

                    此后,激活并完成分化的T細胞進一步通過與其他細胞相互作用或者分泌細胞因子而行使效應功能,這被稱為免疫應答的效應階段。在效應階段,分化而成的輔助性T細胞通過分泌細胞因子,促進B細胞激活和抗體分泌,激活巨噬細胞等方式來消滅入侵的病原體;而活化的細胞毒性T細胞則通過分泌顆粒酶和穿孔素等細胞因子直接誘導被感染細胞的凋亡。

                    在免疫應答過程中,調節性T細胞能夠主動抑制免疫系統的過度活化,以免造成機體損傷。“免疫細胞間的信息傳遞和應答效應既精準又強大,T細胞能夠以極高的精度殺死受感染的目標,而不會影響相鄰的正常細胞,最大限度地減少正常健康組織的損傷。”張松說。

                    T細胞休息不好的部分原因找到了

                    在沒有抗原暴露情況下,外周淋巴器官中的T細胞也需要休息,會處于生理靜息狀態,這種靜息狀態對于對抗病原微生物感染和腫瘤至關重要,但其潛在的分子機制在很大程度上仍然未知。

                    近日,《科學》在線發表了耶魯大學陳列平教授團隊的重大研究成果,研究發現在沒有抗原暴露的情況下,外周T細胞由靜息狀態的自我活化會導致細胞死亡,而CD8α-PILRα分子間的相互作用對T細胞靜息狀態的維持至關重要。

                    “CD8α分子是細胞毒性T細胞的譜系標志物,在CD8+T細胞的發育和抗原識別中發揮重要作用。”張松解釋。

                    為了研究CD8α分子在外周T細胞中的作用,研究團隊構建了誘導性CD8α基因敲除系統。該系統在實現研究CD8α對外周CD8+T細胞的功能影響的同時,避免了對CD8+T細胞在胸腺中發育的影響。

                    利用該系統,研究團隊發現誘導性CD8α的基因缺失會破壞外周記憶性和初始CD8+T細胞的穩態,使其由靜息狀態活化,并誘導其程序性細胞死亡,這表明CD8α對維持外周CD8+ T細胞的靜息狀態至關重要。

                    此外,研究團隊進一步利用基因組規模的高通量篩選系統,鑒定發現PILRα分子為CD8α的配體,阻斷CD8α-PILRα之間的相互作用會導致CD8+T細胞穩態和靜息狀態的破壞。

                    因此,該研究表明,在沒有抗原刺激的情況下,CD8+T細胞的靜息狀態是通過細胞表面上特定的受體-配體(CD8α-PILRα)相互作用來維持的,這種相互作用可能有助于在抗原誘導的激活過程中使記憶CD8+T細胞降低敏感性,不會使其在不需要的時候過度激活,并幫助它們在免疫反應消退后恢復到正常狀態。

                    “該研究為初始和記憶CD8+T細胞在正常和病理條件下的維持提供了更好的理解。”張松介紹,2020年《科學》雜志發表的一項研究表明,初始CD4+T細胞表面的VISTA蛋白可以調節CD4+T細胞的靜息狀態。

                    此外,T細胞被人為改造后能夠靶向特定的腫瘤抗原,被稱為嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)。CAR-T細胞近年來被越來越多地應用于腫瘤的免疫治療,然而其抗癌活性會受到細胞耗竭和效應能力喪失的影響。

                    張松介紹,2021年,《科學》雜志還有一項研究表明,在細胞耗竭前誘導CAR-T細胞短暫休息,能夠使其從耗竭轉向記憶樣狀態,增強其抗腫瘤能力。

                    隨著年齡的增加,T細胞的多樣性會逐漸減少,人們往往會失去初始T細胞和記憶T細胞,這讓老年人更易受到感染。T細胞無法保持靜息狀態可能是其更易受到感染和癌癥影響的原因之一。

                    此外,人體的中樞免疫器官胸腺的大小具有很明顯的年齡特點。胸腺在嬰幼兒時期較為發達,至青春期發育最盛,此后便逐漸退化縮小。可以說,胸腺是T細胞發育成熟的重要場所,老年人胸腺功能的退化會直接影響T細胞的產生和功能,導致老年人免疫力的降低。

                     
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